16 сентября 2026 года

16.09.2026

Последовательное удаление нейтрофильных внеклеточных ловушек для прецизионной терапии сепсиса 

Сепсис представляет собой нарушение регуляции реакции организма на инфекцию, которое может привести к угрожающей жизни дисфункции органов. Этот сложный синдром характеризуется многогранной патофизиологией, включающей взаимосвязанные нарушения в иммунной, воспалительной и коагуляционной системах, в конечном счёте приводящие к полиорганной недостаточности. Основная проблема терапии сепсиса заключается в неэффективности вмешательств, направленных против расстройства, обусловленного тесно взаимосвязанными и часто избыточными патологическими каскадами.
Критически важным компонентом этого нарушенного ответа организма является образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps – NETs). NETs представляют собой сетчатые структуры, состоящие из деконденсированного хроматина, антимикробных белков, таких как миелопероксидаза, нейтрофильная эластаза и гистонов. В результате специализированного процесса клеточной смерти, называемого нетозом, нейтрофилы высвобождают их, выступая в качестве жизненно важного защитного механизма для захвата и уничтожения патогенов. Образование активных форм кислорода (АФК) имеет важное значение для начала нетоза. Однако в контексте сепсиса этот защитный ответ становится чрезмерным и вредным. Аномальное образование NETs способствует повреждению тканей посредством цитотоксического действия связанных с ними гистонов и протеаз, которые повреждают эндотелиальные клетки, нарушают целостность сосудов и способствуют микротромбозу, тем самым усугубляя ишемию и дисфункцию органов. Более того, АФК не только способствуют нетозу, но и функционируют как важные сигнальные молекулы, активирующие ключевые сигнальные пути, тем самым увеличивая выработку провоспалительных цитокинов (таких как TNF-α, IL-1β и IL-6) и поддерживая порочный круг окислительного стресса и воспаления.
Таким образом, ключевыми областями лечения в исследованиях сепсиса являются стратегический контроль нетоза и последующее удаление NETs.
В физиологических условиях распад NETs в основном опосредуется сывороточной эндонуклеазой ДНКазой I, которая расщепляет ДНК-остов, предотвращая тем самым стойкое воспаление и тромбоз. К сожалению, этот гомеостатический механизм клиренса часто нарушается у пациентов с сепсисом из-за наличия эндогенных ингибиторов ДНКазы I. Для преодоления этого ограничения были предприняты попытки поиска альтернативных нуклеаз, таких как микробные нуклеазы (MNases). Однако терапевтическое применение свободной MNase затруднено её потенциальной нестабильностью в сложных физиологических условиях сепсиса, включая колебания pH и богатую протеазами среду, что может значительно снизить ферментативную эффективность и надёжность препарата. Следовательно, срочно необходима надёжная защищённая платформа доставки, способная стабилизировать нуклеазы и одновременно уменьшать образование NETs, опосредованное АФК.
Металлоорганические каркасы (МОК), материалы, состоящие из металлических кластеров и органических линкеров, стали перспективными наноплатформами для биомедицинского применения благодаря их высокой пористости, регулируемым химическим свойствам поверхности и присущим им каталитическим или антиоксидантным свойствам.
Учёные из Китая предложили стратегию последовательного удаления NETs путём одновременного ингибирования избыточной продукции NETs и облегчения их целенаправленного захвата и деградации. Разработанный ими многофункциональный металлоорганический каркас (MOF818) с присущей ему антиоксидантной активностью, функционализированный дендримером поли(амидоамина), захватывающим NETs, и нагруженный ферментом, расщепляющим NETs, – микрококковой нуклеазой (MNase) – эффективно нейтрализует избыток АФК, ингибируя нетоз, одновременно захватывая существующие NETs посредством электростатических взаимодействий и ферментативно расщепляя их ДНК-матрицу, тем самым нарушая самоподдерживающийся воспалительный каскад.
В условиях in vitro такое комбинированное воздействие значительно снизило опосредованные NETs воспалительные реакции, а лечение в экспериментальных моделях сепсиса значительно уменьшило системные цитокиновые штормы, повреждение органов и улучшило выживаемость у мышей с сепсисом.
Важно отметить, что эта терапевтическая эффективность была подтверждена в образцах тканей человека ex vivo, где нанокомпозит значительно подавлял нетоз и снижал уровень воспалительных цитокинов в нейтрофилах и плазме крови пациентов с сепсисом.
Одновременно воздействуя на образование, захват и удаление NETs, этот многоцелевой подход направлен на нарушение самоподдерживающегося цикла воспаления и тромбоза, предлагая многообещающую и универсальную нанотерапевтическую парадигму для прецизионного лечения сепсиса.