15 сентября 2026 года

15.09.2026

Варианты гена FNIP1 связаны с благоприятным метаболизмом у людей 

Нарушения энергетического и липидного обмена способствуют развитию кардиометаболических заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, ожирение, сахарный диабет 2 типа и жировая болезнь печени, ассоциированная с метаболической дисфункцией (MASLD), которые в совокупности являются ведущей причиной смерти во всём мире и представляют собой растущую проблему здравоохранения.
Для изучения генетической основы энергетического метаболизма учёные провели анализ экзомного секвенирования 1 032 116 человек из Америки, Европы и Азии и оценили ассоциации между редкими вариантами кодирующих белки генов и соотношением триглицеридов к холестерину липопротеинов высокой плотности (ТГ/ЛПВП) – биомаркёром энергетического состояния, а также связь последнего с различными кардиометаболическими факторами риска и заболеваниями.
Углубленный эпидемиологический анализ антропометрических и метаболических показателей показал, что более высокое соотношение ТГ/ЛПВП было связано с большим общим и висцеральным ожирением по всем методам визуализации тела и сопровождалось более выраженным эктопическим отложением жира в печени и скелетных мышцах, более высокими уровнями биомаркёров повреждения печени и более высокими уровнями стеатоза, воспаления и фиброза, определяемых по биопсии печени. Были выявлены статистически значимые ассоциации с более высокими уровнями инсулина натощак, гликированного гемоглобина, артериального давления и С-реактивного белка. Кроме того, более высокое исходное соотношение ТГ/ЛПВП предсказывало повышенный риск развития сахарного диабета 2 типа, инфаркта миокарда, MASLD и цирроза печени.
В ходе многоэтнических полногеномных исследований и детального картирования распространённых вариантов было идентифицировано 59 независимых генов (р<1,04×10⁻⁷) с повышенной концентрацией основных регуляторов энергетического баланса, накопления и метаболизма, экпрессирующихся в печени и жировой ткани. Взаимосвязи всех 59 генов с соотношением ТГ/ЛПВП были устойчивыми и последовательными в серии анализов чувствительности и подгрупповых анализов с использованием различных корректировок распространённых ковариат, корректировок по происхождению, подходов к определению фенотипа, а также анализов подгрупп по полу, происхождению и состоянию натощак.
Используя комбинацию данных генетики человека, омиксных данных, а также валидации in vitro и in vivo на экспериментальных моделях, исследователи выявили роль белка, взаимодействующего с фолликулином 1 (FNIP1), и пути фолликулина (FLCN) в энергетическом метаболизме и этиологии кардиометаболических заболеваний у человека.
Ультраредкие варианты гена , приводящие к укорочению белка (частота аллеля 0,01%), кодирующего супрессор расхода энергии и митохондриального метаболизма, были связаны с более низким соотношением ТГ/ЛПВП, меньшим содержанием жира в печени, более низким уровнем гликемии, благоприятным распределением жира и примерно на 60% меньшей вероятностью развития кардиометаболических заболеваний.
Экспрессия FNIP1 и FLCN в гепатоцитах позволяет
предположить, что по крайней мере часть метаболического преимущества, наблюдаемого у носителей вариантов гена, может быть обусловлена энергетическим метаболизмом печени.
Это важно, поскольку существует прецедент успешной разработки и одобрения регулирующими органами N-ацетилгалактозамина (GalNAc)-конъюгированных коротких интерферирующих РНК (siRNA), которые эффективно, долговременно и специфически подавляют экспрессию различных генов избирательно в гепатоцитах человека.
Таким образом, избирательное подавление FNIP1 в гепатоцитах с помощью siRNA может быть перспективным подходом для использования благоприятных метаболических эффектов вариантов в этом пути, избегая при этом потенциальных побочных эффектов системной потери функции.
Для подтверждения этой гипотезы авторы работы использовали siRNA для подавления экспрессии FNIP1 в первичных гепатоцитах человека и на экспериментальных моделях. Нокдаун FNIP1 в первичных гепатоцитах человека вызывал расщепление липидов и экспрессию лизосомальных генов, в то время как комбинированный нокдаун FNIP1 в печени с его паралогом FNIP2 или нокдаун его интерактора защищали от увеличения веса, уменьшали содержание жира в печени и повышали чувствительность к инсулину у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров.
Результаты исследования указывают на участие пути FNIP1 в энергетическом метаболизме человека и его ингибирование как потенциальную терапевтическую стратегию для лечения кардиометаболических заболеваний.